Le 21 décembre 1470, jour de la Saint Thomas, est celui de la découverte de São Tomé par deux navigateurs portugais, Pêro Escobar et João de Santarém à bord de la caravelle Santa Eleonora. L’île sauvage et luxuriante apparaît inhabitée. Elle bénéficie d’une situation stratégique idéale pour les expéditions à venir et possède des terres et un climat propices au développement de l’agriculture.

En 1485 João de Paiva, premier donataire (le roi du Portugal lui attribue la moitié de São Tomé, charge à lui de la peupler et de la coloniser) organise le premier peuplement. Il s’agit de quelques centaines de bagnards portugais et de volontaires qui se heurtent aux difficultés de l’installation dans un territoire vierge au climat équatorial insalubre.

Pour développer la culture de la canne à sucre, le peuplement s’intensifie, bagnards, esclaves des zones côtières du golfe de Guinée, enfants juifs espagnols orphelins dont les parents ont fui l’inquisition auxquels s’ajoutent des colons et des militaires portugais.

Le pays devient alors, au milieu du XVIe siècle, l’un des principaux producteurs mondiaux de canne à sucre et une étape du trafic d'esclaves entre l’Afrique et le Brésil.

Par la suite, les révoltes d’esclaves, les attaques maritimes françaises et hollandaises, la concurrence de l’Amazonie où les conditions de production de la canne sont plus faciles ainsi que les huit ans d’occupation hollandaise, entre 1641 et 1649,  entraînent le départ des planteurs vers l’Amérique et le déclin économique des îles. Mais les colons portugais y restent propriétaires de leurs plantations.

L’indépendance du Brésil en 1822 provoque le retour de certains colons portugais à São Tomé et Príncipe. Ils rapportent avec eux des cacaoyers faisant ainsi de São Tomé la porte d’entrée du cacao en Afrique. Sa culture, associée à celle du café, va faire la richesse de l’archipel.

En 1876 l'esclavage est aboli et la main d’œuvre est alors constituée de travailleurs africains sous contrat dont les conditions de vie sont peu différentes de l’esclavage. Au début du XXe siècle le pays est le premier producteur mondial de cacao (36 000 t en 1913) mais les révoltes et les répressions qui leur font suite provoquent le déclin des plantations.

Le 12 juillet 1975 le pays acquiert son indépendance et devient la République Démocratique de São Tomé et Príncipe. À partir de 1977 celle-ci s’oriente vers un régime marxiste-léniniste remplacé en 1990 par une démocratie de type multipartite.